ابتكار مضادات حيوية توليدية باستخدام الذكاء الاصطناعي للتصدي لبكتيريا مقاومة للأدوية

مختبرات MIT تستخدم الذكاء الاصطناعي التوليدي لتصميم مضادات حيوية جديدة

بفضل الذكاء الاصطناعي، طور باحثون في معهد ماساتشوستس للتكنولوجيا مضادات حيوية جديدة يمكنها التصدي لجرثومتين صعبتي المعالجة: Neisseria gonorrhoeae المقاومة للأدوية وStaphylococcus aureus المقاومة لمجموعة من الأدوية (MRSA).

باستخدام خوارزميات الذكاء الاصطناعي التوليدي، صممت الفريق البحثي أكثر من 36 مليون مركب محتمل وفحصتها حاسوياً من حيث الخصائص المضادة للميكروبات. المرشحون الأوائل الذين اكتشفوهم يظهرون بنية مختلفة عن أي مضاد حيوي قائم، ويبدو أنهم يعملون عبر آليات جديدة تعطل أغشية الخلية البكتيرية.

سمحت هذه المقاربة للباحثين بتوليد مركبات نظرية لم تُرَ من قبل وتقييمها حاسوبياً — نهج يأملون في تطبيقه لاحقاً لتحديد وتصميم مركبات ذات نشاط ضد أنواع أخرى من البكتيريا.

قال جيمس كولينز، أستاذ الهندسة الطبية والعلوم في MIT وقسم الهندسة الحيوية: “نحن متحمسون للآفاق الجديدة التي يفتحها هذا المشروع في تطوير المضادات الحيوية. تُظهر أعمالنا قوة الذكاء الاصطناعي من منظور تصميم الأدوية، وتمكننا من استكشاف فضاءات كيميائية أوسع لم تكن متاحة من قبل”.

ويُعد كولينز المؤلف الرئيسي للدراسة، التي نُشرت اليوم في مجلة Cell. والمؤلفون الأوائل هم أريتي كريشنان من MIT، وميليس أناخار سابقاً، وجاكلين فالييري.

استكشاف فضاء كيميائي

على مدى 45 عاماً مضت، وافقت إدارة الغذاء والدواء الأمريكية FDA على عدد محدود من المضادات الحيوية الجديدة، ومعظمها تعديلات على مضادات موجودة. وفي الوقت نفسه، تتزايد مقاومة الجراثيم للعديد من هذه الأدوية، وتُقدّر globally أن الإصابات المقاومة للأدوية تسبب نحو 5 ملايين وفاة سنوياً.

للاستفادة من هذه التطورات، اعتمدت MIT في إطار مشروع Antibiotics-AI_powered على قدرات الذكاء الاصطناعي لفحص مكتبات ضخمة من المركبات الكيميائية. وقد أسفر هذا العمل عن عدد من المرشحين الواعدين، من بينهم halicin وabaucin.

للبناء على هذا التقدم، قرر كولينز وزملاؤه توسيع نطاق البحث ليشمل جزيئات لا توجد في أي مكتبات كيميائية معروفة. عبر استخدام الذكاء الاصطناعي لتوليد جزيئات افتراضية لا وجود لها، أدركوا أن باستطاعتهم استكشاف تنوع أكبر بكثير من المركبات الدوائية المحتملة.

نهجان رئيسيان في الدراسة

في دراستهم الجديدة، اعتمد الباحثون نهجين مختلفين: أولاً، وجّهوا خوارزميات الذكاء الاصطناعي التوليدي لتصميم جزيئات اعتماداً على مقطع كيميائي محدد أظهر نشاطاً مضاداً للميكروبات، وثانياً، سمحوا للخوارزميات بتوليد جزيئات بحرية من دون اشتراط وجود مقطع محدد.

بالنسبة للن approach القائم على المقاطع، حاول الباحثون identifying جزيئات يمكن أن تقتل N. gonorrhoeae، وهي بكتيريا من نوع Gram-negative تسبب مرض الغونوريا. بدأوا بتجميع مكتبة تقارب 45 مليون مقطع كيميائي معروف، تتألف من جميع التركيبات الممكنة من 11 ذرة من الكربون والنيتروجين والأكسجين والفلور والكلور والكبريت، إلى جانب مقاطع من فضاء REAL الخاص بشركة Enamine. ثم فحصوا المكتبة باستخدام نماذج تعلم آلي سبق أن درّبها مختبر كولينز للتنبؤ بالنشاط المضاد للبكتيريا ضد N. gonorrhoeae.

نتج عن ذلك نحو 4 ملايين مقطع. ثم قاموا باستبعاد المكونات التي يُتوقَّع أن تكون سامة لخلايا الإنسان أو تحمل مخاطر كيميائية، وتلك التي تشابه مضادات حيوية قائمة، ليبقى نحو مليون مرشح.

قالت كريشنان: “حبَينا استبعاد أي مركبات تشبه مضاداً حيوياً قائماً، للمساعدة في معالجة أزمة المقاومة الحيوية بطريقة مختلفة جذرياً. من خلال الخوض في مناطق غير مستكشَفة من الفضاء الكيميائي، هدفنا هو اكتشاف آليات عمل جديدة”.

عبر عدة جولات من التجارب الإضافية والتحليلات الحاسوبية، حدد الباحثون مقطعاً أسموه F1 بدا أنه يمتلك نشاطاً واعداً ضد N. gonorrhoeae. واستخدموا هذا المقطع كقاعدة لتوليد مركبات إضافية، باستخدام خوارزين توليديين مختلفين.

أحد هذه الخوارزميات، المعروف باسم CReM (التغييرات الكيميائية المعقولة)، يبدأ من جزيء معين يحتوي على F1 ثم يولد جزيئات جديدة بإضافة ذرات ومجموعات كيميائية أو استبدالها أو حذفها. أما الخوارزمية الثانية، F-VAE (المحول التبايني القائم على القطع)، فتأخذ مقطعاً كيميائياً وتبني منه جزيئاً كاملاً عبر تعلم أنماط تعديل المقاطع الشائعة استناداً إلى تدريبها المسبق على أكثر من مليون جزيء من قاعدة ChEMBL.

هذان النموذجان ولّدا نحو 7 ملايين مرشح يحتوي على F1، ثم قام الباحثون بفحصها حاسوبياً للنشاط ضد N. gonorrhoeae. أفضى هذا الفرز إلى نحو 1,000 مركب، وتم اختيار 80 منها للتحقق من إمكانية تصنيعها من قبل مورّدي التخليق الكيميائي. تم تصنيع مركبين فقط، من بينهما مركب NG1، الذي أظهر فاعلية كبيرة في قتل N. gonorrhoeae في طبق مخبري ونموذج فئران لمقاومة غونوريا معدية.

أظهرت تجارب إضافية أن NG1 يتفاعل مع بروتين LptA، وهو هدف دوائي جديد مشارك في تخليق الغشاء الخارجي للبكتيريا. ويبدو أن الدواء يعمل عن طريق تعطيل إنتاج الغشاء الحيوي، وهو أمر قاتل للخلايا.

تصميم غير مقيد واستخدام ضد S. aureus

في جولة ثانية من الدراسات، بحث الباحثون إمكانية استخدام الذكاء الاصطناعي التوليدي بشكل حر لتصميم جزيئات جديدة هدفها بكتيريا من نوع Gram-positive، S. aureus، دون قيود محددة باستثناء القواعد العامة لتكوّن مركبات كيميائية محتملة. معاً أنتجت النماذج أكثر من 29 مليون مركب. ثم جرى تطبيق نفس عوامل الفرز كما في حالة N. gonorrhoeae، لكن مع التركيز على S. aureus، فاستقر العدد في نهاية المطاف عند نحو 90 مركباً.

تم تصنيع واختبار 22 من هذه الجزيئات، وأظهرت ستة منها نشاطاً مضاداً قوياً ضد S. aureus المقاومة للأدوية في طبق مخبري. كما وُجد أن أعلى مرشح، DN1، قادر على القضاء على عدوى MRSA جلدية في نموذج فئران. كما يبدو أن هذه المركبات تتداخل مع أغشية الخلية البكتيرية، ولكن بتأثيرات أوسع لا تقتصر على تفاعل مع بروتين واحد فقط.

تعمل Phare Bio، وهي جهة غير ربحية ضمن مشروع Antibiotics-AI، على تعديل NG1 وDN1 لمراحل اختبار إضافية وتطويرها قبل الاختبارات السريرية.

قال كولينز: «بالتعاون مع Phare Bio، نحن نستكشف نظائر، بالإضافة إلى التقدم في أحسن المرشحين قبل الإكلينيكي من خلال أعمال الكيمياء العلاجية. كما أننا متحمسون لتوظيف المنصات التي طورها أريات وكـثر من الفريق تجاه مسببات مرضية بكتيرية أخرى منها Mycobacterium tuberculosis وPseudomonas aeruginosa».

تم تمويل البحث جزئياً من قبل وكالة تقليل التهديدات الدفاعية الأمريكية، والمعاهد الوطنية للصحة، ومشروع Audacious، ومختبر Flu، ومؤسسة Sea Grape، وكذلك من خلال تبرع سري.